San Simplicio nació en Tívoli (Italia) y ejerció su ministerio pontificio del 468 al 483, un período de graves dificultades para la vida de la Iglesia y del Estado. En el 476, Odoacro, después de haber eliminado a Orestes, deportó al hijo Rómulo, último representante imperial. Lo confinó en una villa cerca de Nápoles y le asignó una renta anual de 6.000 libras de oro, y las insignias imperiales se las envió al emperador de Oriente, Zenón.Tampoco éste se encontraba viviendo sus mejores días, porque precisamente en el 475-476 tuvo que hacer frente a la rebelión de Basilisco. Logró vencerlo sólo con la ayuda de Teodorico, rey de los ostrogodos, que después destronó a Odoacro. Esta serie de acontecimientos perjudicaba también la vida de la Iglesia en Occidente y en Oriente, pues Odoacro y Teodorico eran seguidores de la herejía arriana, y Basilisco era monofisita.
El monofisismo había sido suscitado por Dióscoro, patriarca de Alejandría de Egipto, y sobre todo por el monje Eutiquio. Su tesis central, y que le da el nombre, era que en Cristo no hay sino una sola naturaleza, la divina. A pesar de la importante y enérgica intervención de san León Magno, la herejía triunfó en el llamado “latrocinio de Éfeso” del 449; pero a los dos años la doctrina ortodoxa quedó confirmada con claridad en el concilio de Calcedonia, que asumió como artículo de fe el documento de san León Magno.
Este concilio emanó también el famoso canon 28, que reconocía una cierta preeminencia al patriarcado de Constantinopla. Los enviados del Papa la juzgaron como una innovación peligrosa, y fue combatida también por san Simplicio. La controversia sobre el monofisismo duró por algún tiempo: responsable de ello fue el emperador Zenón que en el 482 intentó un imposible compromiso con su Henoticon, contra el cual el Papa Simplicio tomó una clara posición.
Además de esta defensa a la doctrina cristiana genuina, san Simplicio tiene el mérito de haber restaurado y dedicado algunas iglesias romanas como la de san Esteban Rotondo y santa Bibiana. También salvó de la destrucción algunos mosaicos paganos que se encontraban en la iglesia de san Andrés. Las reliquias de san Simplicio reposan en su ciudad natal, Tívoli.
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